Некоторым людям так и не удается сбросить лишние килограммы даже после внедрения целого комплекса физических упражнениями и строгой диеты. Другие же худеют естественным образом, не прилагая для этого каких-либо активных усилий. На сегодняшний день ученым известна одна из таких причин. В одном из комплексных исследований, посвященному изучению генетики ожирения, исследовательская группа определила редкие варианты генов, которые защищают своих счастливых носителей от избыточного веса.
По словам исследователя по вопросам ожирения из Кембриджского университета Садафа Фаруки, которая не принимала участия в данном исследовании, эта работа является «демонстрацией чуда генетики». Генетики обычно ищут мутации, вызывающие то или иное заболевание; тем не менее, люди также могут быть носителями нескольких разных версий гена, что в целом способствует их пребыванию в достаточно хорошем состоянии здоровья. Обнаружение редких вариантов генов, обеспечивающих защиту от определенного заболевания, является очень сложной задачей, поскольку исследования, посвященные секвенированию, обычно содержат небольшой объем выборки. Однако такие генетические варианты могут привести к обнаружению новых мишеней для лекарственных препаратов, подчеркивает Фаруки.
От избыточного веса и клинических проявлений ожирения ежегодно умирают по меньшей мере 2,8 миллиона человек. Ожирение увеличивает риск развития диабета 2 типа, сердечных заболеваний, некоторых видов рака и даже тяжелой формы COVID-19.
Диета и физические упражнения могут помочь людям с ожирением похудеть, но сильное влияние на развитие данного заболевания также оказывает и генетика. Исследования, сосредоточенные на людях с тяжелой степенью ожирения, выявили распространённые варианты генов – в частности, «поврежденную» копию гена MC4R, ответственного за регуляцией аппетита, – которые повышают вероятность избыточного веса у людей. В другом исследовании были обнаружены тысячи генетических вариантов, каждый из которых оказывает незначительное влияние на массу тела, однако в совокупности они могут в значительной мере увеличить вероятность развития ожирения.
В новом исследовании специалисты секвенировали геномы более чем 640 000 человек из Мексики, США и Соединенного Королевства, сфокусировавшись исключительно на экзоме – части генома, которая кодирует белки. Это «огромный объем работы», – говорит Рут Лоос, генетик из Копенгагенского университета, который не принимал участия в исследовании. По ее словам, аналогично тому, как фотография с тысячами пикселей показывает крошечные детали сцены, большое количество участников исследования обеспечило «очень высокое разрешение для самых редких вариантов генов».
Далее исследователи изучили мутации в генах, которые ассоциировались с более низким или высоким индексом массы тела (ИМТ) – наиболее общепринятым, хотя и несовершенным, показателем ожирения. Из 16 генов, связанных с ИМТ, пять кодируют белки клеточной поверхности, известные как рецепторы, связываемые с G-белками. В дополнение к доказательствам того, что они оказывают влияние на вес, ученые обнаружили, что все пять из этих генов экспрессируются в гипоталамусе – области мозга, которая регулирует чувство голода и обмен веществ.
Варианты одного из этих генов – GPR75 – имели наибольшее влияние на ИМТ. Люди-носители мутаций этих генов, которым инактивировали одну копию данного гена, в среднем имели массу тела на 5,3 килограмма меньше, а также вдвое меньшие шансы на ожирение по сравнению с людьми-носителям рабочих версий данного гена, сообщают исследователи в журнале “Science”.
Для демонстрации того, как вариант гена GPR75 влияет на набор веса, исследователи лишили лабораторных мышей рабочей копии данного гена, после чего грызуны находились на диете с высоким содержанием жиров. В результате исследуемая группа мышей набирала на 44% меньше веса по сравнению с контрольной группой мышей. Модифицированные мыши также лучше контролировали уровень сахара в крови и были более чувствительны к инсулину.
Тем не менее, варианты гена GPR75, которые инактивируют его работу, встречаются редко: только один из 3000 людей является их носителем. «Таким образом, варианты данного гена оказывают влияние лишь на ничтожно малую группу людей в мире», – сообщает Джайлс Йео, генетик из Кембриджского университета, который не принимал участия в исследовании. По его словам, тот факт, что отсутствие варианта гена GPR75 оказывает такое явное и сильное защитное действие на мышей, предполагает, что он участвует в метаболических путях, связанных с развитием ожирения. «[Это] предоставляет нам множество новой биологической информации, которая может повлиять на каждого их нас».
Таким образом, по словам ученых, вариант гена GPR75 может быть потенциальной мишенью для лекарственных препаратов. Доказано, что имеются молекулы двух веществ, которые активируют рецептор варианта гена GPR75; следовательно, препараты, которые будут его блокировать, могут предложить новые варианты терапии для пациентов, страдающих ожирением.
Данное исследование также показывает, что «этот подход можно обобщить и на другие симптомы и заболевания», такие как диабет 2 типа и другие нарушения обмена веществ, – говорит Лука Лотта, генетический эпидемиолог из Центра генетики “Regeneron” в США, который руководил данным исследованием.
Тем не менее, для Лооса настоящая ценность данного исследования заключается в масштабе секвенирования. «Это подтверждает, что для изучения сложных заболеваний, таких как ожирение, нам нужны огромные размеры выборки».
Родриго Перес Ортега
Опубликовано в журнале “Biology”
ИЦО: 10.1126/science.abk2624
Родриго Перес Ортега – научный журналист, освещающий медико-биологические науки, медицину, здоровье и деятельность научных сообществ.