Клинические исследования генной терапии приостановлены вследствие повышенного риска развития раковой опухоли

На этой неделе были приостановлены исследования генной терапии, направленные на лечение церебральной адренолейкодистрофии – заболевания, которое разрушает миелиновую оболочку, изолирующую нервные клетки головного мозга (окрашена синим цветом на микрофотографии здорового мозга). Автор: Дж. Дж. Хуав.Источник: журнал “Science”.

 

В понедельник компания “Bluebird Bio Inc.”, которая является спонсором клинического исследования генной терапии редкого неврологического заболевания, объявила о приостановлении исследования, после того как у одного из его участников развилось заболевание костного мозга, которое может привести к лейкемии. Компания заявила, что данное злокачественное заболевание, вероятно, было вызвано вирусом, который переносит терапевтический ген в стволовые клетки пациентов.

 

Исследователи компании “Bluebird Bio” совместно с другими исследователями говорят, что данная проблема, вероятно, отсутствует при применении других видов генной терапии, в которой применяется тот же вид вируса, известный как лентивирус, вследствие уникальной особенности его версии, используемой в исследовании, которое в настоящее время было приостановлено. В клинических исследованиях злокачественных новообразований использовали еще один вид вируса, который доставлял генетический материал в клетки (вирусный вектор), но это был не лентивирус.

 

«Большинство специалистов надеялись, что мы не увидим подобного явления с лентивирусными векторами, – говорит Гарри Малек, исследователь генной терапии из Национального института здоровья, и добавляет – Не думаю, что кто-то вообще говорил, что этого не может быть».

 

В рамках 3-й фазы исследовалось заболевание, называемое церебральной адренолейкодистрофией, которое вызвано мутацией гена ABCD1, локализующегося в длинном плече Х-хромосомы, что приводит к неправильному кодированию адренолейкодистрофического протеина (ALDP). Данный фермент помогает расщеплять определенные жиры, и у людей без функционирующей копии его гена жиры накапливаются в головном мозге. Это повреждает изолирующие оболочки, которые способствуют быстрой и эффективной передаче электрических импульсов по нервам. Данное заболевание обычно возникает в детстве. А, поскольку ген находится в Х-хромосоме, оно в первую очередь поражает мальчиков: в случае мутации, у них не будет резервного гена на второй Х-хромосоме.

 

Без лечения адренолейкодистрофия нарушает слух, зрение, когнитивные способности и координацию и в течение 10 лет после появления симптомов приводит к смерти. Проведенная в раннем возрасте трансплантация костного мозга с целью замены стволовых клеток крови, которые дают начало продуцирующим ALDP клеткам в головном мозге, может остановить неврологические повреждения. Однако найти подходящего донора клеток может быть крайне сложно, к тому же трансплантат может привести к развитию реакции «трансплантат против хозяина», потенциально смертельному состоянию, при котором донорские клетки атакуют клетки пациента. (Экспериментальный метод лечения, известный как масло Лоренцо, разработанный в 1980-х годах родителями мальчика с данным заболеванием, послужил причиной созданию фильма, вышедшему в свет в 1992 году, впоследствии вызвавшего острые дискуссии по этому вопросу.)

Для генной терапии исследователи собирают собственные стволовые клетки костного мозга пациента и обрабатывают их в чашке лентивирусом, несущим здоровую версию гена ALDP. Далее после химиотерапии, которая истощает существующие клетки костного мозга, они возвращают эти модифицированные клетки обратно в организм. В прошлом месяце подобная терапия, выполняемая компанией “Bluebird Bio”, получила одобрение для применения на рынке в Европе на основании данных о безопасности и эффективности предыдущего исследования с участием 32 пациентов в возрасте 17 лет и младше; второе исследование с участием еще 35 пациентов должно завершиться в 2024 году.

 

Однако у одного из участников продолжающегося исследования примерно через год после лечения появилось заболевание, называемое миелодиспластическим синдромом (МДС), – заболеванием клеток крови, которое является предшественником лейкемии. И еще у двух пациентов, прошедших генную терапию, обнаружены патологические изменения в клетках костного мозга, которые могут перерасти в МДС, о чем сообщает главный научный сотрудник компании “Bluebird Bio” Филип Грегори на ежеквартальной телеконференции, посвященной финансовой деятельности компании. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) приостановило данное исследование «по причине излишней осторожности», о чем сообщил президент компании “Bluebird Bio” по редким генетическим заболеваниям Эндрю Обеншайн на телеконференции.

 

Исследователям давно известны вирусы, которые вставляют генетический материал в геном человека, и могут вызывать активацию близлежащего гена, ответственного за развитие рака. В начале 2000-х годов FDA приостановило десятки исследований генной терапии с участием другого вида вируса, ретровируса, полученного от мыши, когда у пациентов развилась лейкемия после терапии наследственного иммунного расстройства. Эти побочные эффекты заставили ученых перейти на лентивирусы – субпопуляцию ретровирусов, в которую также входит и ВИЧ. Эти векторы могут быть гораздо более безопасными, говорит Пунам Малик, гематолог из детской больницы г. Цинциннати (штат Огайо, США), коллектив которого разрабатывает генную терапию серповидно-клеточной анемии.

 

Несмотря на недавнюю панику, лентивирусы хорошо зарекомендовали себя в генной терапии: в феврале компания “Bluebird Bio” приостановила два клинических исследования, посвященных генной терапии серповидно-клеточной анемии, в которых также используются лентивирусы, после того как у одного из их участников развился МДС. Тем не менее, после того как исследователи пришли к выводу, что данную злокачественную опухоль вряд ли вызывал данный вид вируса, компания возобновила данные исследования.

В рамках телеконференции Грегори объяснил, что этот новый случай не имеет ничего общего с предыдущим: в некоторых предыдущих исследованиях генной терапии, в которых использовались ретровирусы, полученные от мышей, в клетках крови пациента исследователи обнаружили ДНК лентивируса, вставленную в участок генома, ответственный за развитие МДС. Это открытие предполагает, что ДНК вируса могла стимулировать стволовые клетки крови к патологической пролиферации.

 

По предположению Грегори, в данном исследовании причиной тому является конструктивная особенность вектора – генетическая последовательность, упакованная в вирус, известная как промотор, который помогает включить терапевтический ген. Промотор, используемый в этом исследовании, обладает особенно широкой активностью, управляя экспрессией близлежащих генов во всех типах клеток крови, в которые он вставляется, включая стволовые клетки. (Другие промоторы, включая те, которые компании “Bluebird Bio” использовала для лечения заболеваний крови, активируют близлежащие гены только в определенных типах зрелых клеток крови.)

 

«Использование такого сильного промотора послужило подтверждением тому, что клетки головного мозга могут вырабатывать достаточно высокий уровень ALDP для лечения данного заболевания, однако имеется риск того, что будут задействованы близлежащие гены, ответственные за развитие рака», – утверждает Дональд Кон, педиатр, врач-трансплантолог костного мозга и исследователь генной терапии из Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, США, ранее проводивший консультации сотрудников  компании “Bluebird Bio” и оказывавший поддержку в разработке данного вирусного вектора. «С тех пор исследователи определили другие промоторы, которые могут стимулировать клетки продуцировать достаточное количество ALDP при значительно меньшем риске развития злокачественной опухоли», – говорит Кон. Ему неизвестен ни один другой вид генной терапии, основанный на применении лентивируса, который бы использовал данный вид промотора.

 

«Компании “Bluebird Bio” всё еще планирует завершить представление данных в FDA в этом году в ожидании получения разрешения [со стороны FDA] на продолжение проведения исследования», – ответил Обеншайн в понедельник. Грегори добавил, что, учитывая изнурительные эффекты церебральной адренолейкодистрофии и риски, связанные с единственным альтернативным методом лечения, трансплантацией костного мозга, «мы считаем, что соотношение польза/риск [в отношении данного вида генной терапии] остается вполне благоприятным».

Малик подчеркивает, что выявленная на этой неделе проблема безопасности не умаляет преимуществ многих одобренных или исследуемых методов генной терапии, основанных на применении лентивируса, которые, как она отмечает, в настоящее время используются для лечения более 300 пациентов с более чем дюжиной заболеваний. «Это серьезный побочный эффект, – говорит она, – но мы никогда не должны упускать из виду тот факт, что такому количеству пациентов всё же была оказана помощь». И данное открытие может «помочь ученым и исследователям разрабатывать более безопасные и лучшие векторы в будущем».

 

Опубликовано в журнале «Наука и политика в здравоохранении»

 

Келли Сервик – штатный автор журнала «Наука».